Inmunodeficiencias primarias

Dr. Pere Soler Palacín. Responsable de la Unidad Pediátrica de Inmunodeficiencias y Enfermedades infecciosas del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona.

Dra. Andrea Martín Nalda. Pediatra de la Unidad Pediátrica de Inmunodeficiencias y Enfermedades infecciosas del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona.

Dr. Jacques Rivière. Pediatra de la Unidad Pediátrica de Inmunodeficiencias y Enfermedades infecciosas del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona.

Información proporcionada por Barcelona PID Foundation

 

¿Qué es una inmunodeficiencia primaria?

Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Las diferencias en sus manifestaciones clínico-inmunológicas, especialmente el tipo de infecciones que presentan, están relacionadas con la alteración molecular en cada caso.

Los pacientes con IDP son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que, de no ser tratadas en forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas que empeoran la calidad de vida de los pacientes. Además, actualmente aparecen cada día, más ejemplos de estas enfermedades en los cuales existe una susceptibilidad selectiva a ciertos microoganismos lo que nos lleva a estar cada día más alerta de la existencia de estas entidades.

Es muy importante tener presente que las IDP se asocian frecuentemente a cuadros de autoinmunidad y neoplasias (especialmente del tejido linfoide), con una frecuencia mucho mayor a la población general.

¿Cómo se clasifican?

En la actualidad se han descrito más de 350 IDP, de las cuales en más de 250 se conoce el defecto genético.

La clasificación actual fue realizada por un comité internacional de expertos, International Union of Immunology Societies (IUIS), que en su última reunión bienal (2017) agrupó las IDP en los siguientes 9 grupos:

  1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y B
  2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
  3. Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
  4. Enfermedades de disregulación inmune
  5. Defectos del número y/o función fagocítica
  6. Defectos en la inmunidad innata
  7. Deficiencias del complemento
  8. Trastornos autoinflamatorios
  9. Fenocopias de IDP

¿Son frecuentes las IDP? ¿Cómo se diagnostican? Signos de alarma

Las IDP ocurren en más de 1/2.000 recién nacidos vivos con una gran variabilidad entre las diferentes entidades. Así, mientras el déficit selectivo de IgA es muy frecuente afectando a 1/500 personas (población caucásica), el grupo de las inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG) aparecen en alrededor de 1/50.000 recién nacidos vivos. 

De todos modos, se asume que es un grupo de patología ampliamente infradiagnosticada (ciertas revisiones indican que sólo se diagnostican un 10% de las IDP existentes). Se calcula que las IDP, a pesar de ser clasificadas como enfermedades minoritarias de manera individual, en conjunto son más comunes que enfermedades tan conocidas como la fibrosis quística y muy cercanas a la frecuencia de la esclerosis múltiple.

A pesar de ello, existe un gran desconocimiento de ellas tanto en la población general como en la comunidad sanitaria.

Dentro de las IDP, las deficiencias predominantes de anticuerpos suponen más de la mitad de los casos, siendo el siguiente grupo más frecuente las inmunodeficiencias combinadas de células T y B.

¿CÓMO SE DIAGNOSTICAN Y SOSPECHAN? (SIGNOS DE ALARMA)

Con respecto al índice de sospecha clínica que se requiere para iniciar la búsqueda de una IDP, existen signos de alarma que nos pueden orientar (modificado de los signos de alarma propuestos por la Jeffrey Modell Foundation).      

1. ≥ 8 otitis media aguda en un año.

2. ≥ 2 neumonías (confirmadas radiológicamente) en un año.

3. ≥ 2 sinusitis en un año.

4. ≥ 2 meningitis u otras infecciones graves.

5. ≥ 2 infecciones de tejidos profundos en un año o de localización no habitual.

6.  Infecciones recurrentes cutáneas profundas o abscesos viscerales.

7. Necesidad frecuente de usar antibióticos endovenosos para curar infecciones.

8. Infecciones por organismos no habituales u oportunistas.

9. Historia familiar de inmunodeficiencias o infecciones recurrentes.

10. Fenómenos autoinmunes frecuentes.

11. Muguet o candidiasis cutánea en pacientes mayores de un año.

12. Rasgos dismórficos asociados a infecciones frecuentes.

13. Infecciones postvacunales en vacunas a virus vivos.

14. Retraso de más de 4 semanas en la caída del cordón umbilical.

15. IgE > 2000 UI/L sin otra causa aparente (sobre todo con infecciones cutáneas o respiratorias graves o recurrentes).

16. Fiebre con sospecha de periodicidad.

17. Bronquiectasias sin causa aparente.

De todos modos, es importante tener presente que habitualmente es la suma de dos o más de estos signos y síntomas la que lleva a una sospecha real de IDP. Además, el peso de cada una de las variables es distinto siendo especialmente importante para las siguientes variables: neumonías de repetición, infecciones graves u oportunistas e historia familiar de IDP.

Estos signos de alarma existen tanto para niños como adultos (con algunas modificaciones).

En los últimos años, desde Cataluña, se ha liderado un proyecto de utilización de estos signos de alarma (revisados en forma de algoritmo informático) para orientar a los profesionales de atención primaria para poder detectar posibles IDP de forma más precoz. Este proyecto llamado PIDCAP se encuentra desde el 2017 en fase piloto en la zona de SAP Muntanyà de atención primaria de la cuidad de Barcelona con resultados prometedores.

El cribado neonatal de las inmunodeficiencias combinadas graves: una realidad

A pesar de no estar aún disponible para todo el sistema de salud español, existe una técnica de diagnóstico precoz común para las diferentes formas genéticas de IDCG aplicable en la prueba de sangre seca de talón del recién nacido llamada T-cell Receptor Excision Circles (TRECs).

Esta iniciativa ha surgido recientemente como una herramienta no invasiva útil para investigar la producción de linfocitos T por parte del timo. Los datos aportados en los diferentes estados de los EEUU donde se aplica desde 2008 demuestran su utilidad en el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes, con un porcentaje de falsos positivos y negativos muy bajo y una evidente mejoría del pronóstico vital de estos pacientes. En Catalunya, desde enero de 2017, se realiza un cribado universal de todos los recién nacidos y ya se ha podido detectar y tractar IDP.

¿A qué edad se inician las manifestaciones clínicas de una IDP?

Aunque la mayoría de las IDP se presentan en la infancia, pueden manifestarse a cualquier edad y es muy importante pensar en estas entidades también en el paciente adulto. La edad de inicio de la sintomatología también permite orientar hacia un defecto u otro del sistema inmune. 

A modo de ejemplo, las infecciones graves durante los primeros meses de vida orientan a una IDP combinada, en cambio en las IDP predominantemente humorales, las infecciones comienzan habitualmente después de los 5-6 meses de vida, momento en que las inmunoglobulinas maternas dejan de estar presentes.

La inmunodeficiencia común variable se puede presentar a cualquier edad, aunque del mismo modo que en el caso del déficit de IgA, el diagnóstico no se puede confirmar hasta que el paciente haya cumplido 4 años. De todos modos, hay que tener presente que se trata de tan solo de datos orientativos, ya que cada vez más se describen formas “atípicas” de ciertas IDP que se presentan de forma más leve y tardía que las formas clásicas.

¿Cómo se tiene que enfocar el estudio de laboratorio de las IDP?

Hay que tener presente que la gran mayoría de las IDP se diagnostican con una correcta historia clínica y exploración física, un hemograma y una determinación de inmunoglobulinas (Ig) plasmáticas, y son pruebas disponibles en la mayoría de los laboratorios y en atención primaria.

Así, en caso de sospecha de una IDP, el estudio inicial debe incluir:

- Hemograma, con recuento diferencial de células sanguíneas, donde podemos reconocer linfopenia o neutropenia.

- Recuento de Ig séricas (IgG, IgM e IgA): para evaluar principalmente hipogammaglobulinemia. También debemos considerar situaciones especiales de diagnóstico diferencial o sospecha dirigida donde la IgE puede ser muy útil.

Un segundo paso diagnóstico incluiría:

- La determinación de anticuerpos funcionales contra antígenos proteicos, tales como el tétanos, o polisacáridos como el neumococo o Salmonella typhi. Éstos podrían estar ausentes aún cuando previamente tengamos niveles totales de Ig en rango normal.

- Inmunofenotipo linfocitario: CD3+ (linfocitos T), CD3+CD4+, CD3+CD8+, índice CD4/CD8, CD19 (linfocitos B) y CD56+ (NK).

- Función proliferativa de los linfocitos. Evalúa la capacidad de los linfocitos a reaccionar in vitro a diferentes estímulos para poder hacer el paralelismo a lo que podría ocurrir in vivo. Sirve para detectar los casos de inmunodeficiencias combinadas.

- Ante una leucocitosis con Ig normales o altas, y presencia de abscesos en piel o diferentes órganos, realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos mediante citometría de flujo (para descartar la enfermedad granulomatosa crónica) y valorar el déficit de adhesión leucocitaria (aunque es una entidad extremadamente infrecuente).

- Estudio del complemento con CH50 y AP50.

- Estudios genéticos (Sanger, paneles de IDP, exoma, genoma, array-CGH, etc.)

Es importante evaluar los resultados de acuerdo con los valores de referencia para cada edad, ya que existen diferencias significativas y que, si no tenemos en cuenta, pueden hacer pasar por alto la sospecha diagnóstica de una IDP. 

Siempre es importante la orientación, dependiendo de la sospecha diagnóstica, ya que evitaremos realizar estudios innecesarios que generen una pérdida de tiempo y de recursos. Sin embargo, cuando el diagnóstico es incierto y la sospecha es elevada, son necesarias pruebas adicionales, tales como estudios funcionales o moleculares que deben ser realizados en centros de referencia.

¿Cómo se tratan las IDP?

El avance del conocimiento respecto a la etiología, aspectos clínicos y terapéuticos, ha mejorado profundamente el pronóstico de estos pacientes en los últimos años. El tratamiento de los pacientes con IDP se divide en el llamado tratamiento de soporte y los tratamientos curativos como se describe a continuación.

 

TRATAMIENTO DE SOPORTE

* Terapia de sustitución con inmunoglobulinas (Igs):

Las Igs son preparaciones de plasma extraídas de un pool de miles de donantes. Contienen anticuerpos neutralizantes contra numerosos patógenos virales y bacterianos. Son sometidas a procesos de esterilización con lo que se consigue eliminar otras proteínas y virus vivos tales como VHB, VIH, VHC. Es el tratamiento de elección en pacientes con alteraciones significativas en la inmunidad humoral, como son la inmunodeficiencia común variable (IDCV), la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX), y los defectos de producción de anticuerpos, así como de las inmunodeficiencias combinadas y muchos otros síndromes que asocian inmunodeficiencia. Se pueden administrar por vía endovenosa o subcutánea y reducen la incidencia y la gravedad de las infecciones, disminuyendo por tanto la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.

Para ello es necesario mantener las concentraciones valle de IgG en suero por encima de 600-800 mg/dl, antes de una nueva administración, aunque tanto la dosis como las concentraciones valle a obtener deben de individualizarse en cada paciente según su tasa de infecciones.

 

* Tratamiento antimicrobiano:

La terapia antimicrobiana debe ser instaurada precozmente en pacientes con manifestaciones infecciosas. Es imprescindible obtener cultivos adecuados por la posibilidad de patógenos oportunistas que son frecuentes en pacientes con IDP.

Los antibióticos profilácticos, no recomendados de forma rutinaria, son indicados algunas veces para proteger al paciente de patógenos a los cuales puede ser susceptible. Un ejemplo de esto es el tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol en pacientes con síndrome de hiper IgM y en aquellos con defectos de células T posterior al trasplante de precursores hematopoyéticos para protección de la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

La profilaxis antimicrobiana primaria es esencial en los defectos fagocíticos y debe ser considerada para defectos del complemento y en el síndrome de hiper IgE. En ciertas IDP con elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas, fúngicas o víricas será necesario establecer una profilaxis antimicrobiana prolongada valorándola de manera individual.

 

* Otras terapias:

La sustitución enzimática ha sido utilizada en la deficiencia de ADA, siendo la primera deficiencia enzimática humana tratada con terapia sustitutiva.

Por otro lado, el interferón gamma se ha utilizado como tratamiento en la enfermedad granulomatosa crónica y las inmunizaciones frente a microorganismos encapsulados se recomienda en ciertas deficiencias del complemento. Se dispone de derivado de concentrado de plasma de inhibidor de la C1 esterasa recombinante para el tratamiento del angioedema hereditario. Del mismo modo, ciertas inmunodeficiencias con complicaciones autoinmunes o inflamatorias requieren de tratamientos inmunosupresores como micofenolato, rapamicina, ruxolitinib y otros agentes monoclonales.

 

TRATAMIENTO CURATIVO

* Trasplante de precursores hematopoyéticos:

El trasplante de precursores hematopoyéticos es, junto a la terapia génica, la única opción curativa para muchas IDP. Es el tratamiento de elección para algunas inmunodeficiencias como la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), el síndrome de Wiskott-Aldrich, enfermedad granulomatosa crónica, entre otras.

En los pacientes con IDCG que reciben un trasplante de un donante HLA idéntico, los índices de supervivencia alcanzan el 90%; estos son datos similares a cuando el trasplante es de un donante no familiar pero compatible y se realiza de manera muy precoz. El diagnóstico precoz y la búsqueda de donantes óptimos, junto con el acondicionamiento, en los casos que corresponda, consigue resultados más favorables.

 

* Terapia génica:

La terapia génica empieza a ser una realidad para muchas IDP como el síndrome de Wiskott-Aldrich, la deficiencia de ADA, algunas formas de IDCG, algunas formas de enfermedad granulomatosa crónica entre otras. Aunque en los primeros ensayos se han tratado de forma exitosa varias IDP, el resultado de esta terapia es desigual y, desafortunadamente, varios pacientes han desarrollado posteriormente un síndrome mielodisplásico asociado a la activación de protooncogenes por parte del vector. Con la utilización de nuevos vectores en la última década se han realizado múltiples terapias génicas exitosas sin estos efectos indeseables siendo ahora una opción viable para diversas IDP.

Enlaces de interés para pacientes de inmunodeficiencias primarias

Existen otros recursos y enlaces de interés que pueden ser de utilidad para el paciente de una inmunodeficiencia primaria que debe someterse a un trasplante de progenitores hematopoyéticos:

 

Recomendamos que, además, visites las siguientes páginas web de fundaciones especializadas:

www.pidfoundationbcn.org

www.esid.org

www.info4pi.org

www.care-for-rare.org

 

Si padeces una IDP o eres un familiar, puedes acceder también a las diferentes asociaciones de familiares:

www.acadip.org

www.aedip.com

www.abadip.org

 

Si padeces IDP o el paciente es un familiar puedes acceder en nuestra página web también puedes leer el testimonio de niños que han sufrido esta enfermedad.

Te invitamos también a seguirnos a través de nuestras redes sociales principales (FacebookTwitter e Instagram) en las que, a menudo, compartimos testimonios de superación.

Página web actualizada 22/10/2019 16:19:23