Los linfomas denominados no hodgkinianos (LNH), para diferenciarlos del linfoma de Hodgkin, enfermedad de características y pronóstico distinto, son neoplasias hematológicas que tienen en común su origen en células linfoides de distintos tipos.

Dentro del término LNH se incluyen más de 30 tipos distintos de cáncer, cada uno con sus características individuales (ver tabla con la clasificación de la OMS 2017).

En los LNH, una célula linfoide, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

La incidencia general de los linfomas no hodgkinianos en nuestro país oscila entre 30 y 70 nuevos casos por millón de habitantes y año. Son algo más frecuentes entre los hombres y entre pacientes con enfermedades del sistema inmune (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones (gastritis por Helicobacter, virus de Epstein Barr), y pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia.

Aunque de forma mucho menos frecuente, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños.

Desde un punto de vista práctico los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento.

● Los linfomas agresivos, también conocidos como linfomas de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves. Los más frecuentes son el linfoma difuso de células grandes B (1/3 de todos los linfomas), el linfoma de células del manto, el linfoma T periférico, el linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblástico (equivalente a un tipo de leucemia linfoblástica aguda).

● Los linfomas indolentes, también llamados linfomas de bajo grado, tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, a pesar de hallarse por lo general muy extendidos (estadios III y IV). Los más frecuentes son el linfoma folicular, el linfoma de linfocitos pequeños (equivalente a una leucemia linfática crónica), el linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström), el linfoma de la zona marginal (en los que se incluyen los linfomas MALT) y los linfomas cutáneos T (micosis fungoide y síndrome de Sézary).

Paradójicamente, los LNH agresivos acostumbran a responder bien a los tratamientos quimioterápicos, mientras que los linfomas indolentes son muy difíciles de erradicar por completo, aunque con los tratamientos actuales los pacientes pueden vivir muchos años y la mayoría del tiempo sin síntomas. 

Los síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados.

Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. El término adenopatía o linfadenopatía se usa en medicina para describir un aumento del tamaño o la inflamación de un ganglio linfático.

De forma característica los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas.

Los linfomas se suelen clasificar en cuatro estadios en función del número y la localización de los ganglios linfáticos afectados; según estos ganglios linfáticos estén por encima, por debajo o a ambos lados del diafragma, y si la enfermedad se ha extendido a la médula ósea, bazo, o a órganos ajenos al sistema linfático, como el hígado.

Al igual que los síntomas, el tratamiento de los LNH es variable en función del tipo de linfoma, la edad y el estado general del paciente, la extensión de la enfermedad y la progresión de la misma.

Como norma general, los linfomas denominados indolentes (o de bajo grado de malignidad), a pesar de que a veces pueden hallarse muy extendidos por el organismo, tienen una muy lenta evolución, por lo que pueden no requerir tratamiento inmediato tras el diagnóstico de la enfermedad. En ellos, la respuesta al tratamiento suele ser buena pero casi nunca curativa del todo por lo que, con el tiempo, el linfoma volverá a aparecer.

Contrariamente, los linfomas agresivos (o de alto grado de malignidad) tienen una evolución más rápida, hecho que obliga a tratarlos rápidamente, pero suelen responder muy bien al tratamiento, siendo frecuente alcanzar la remisión completa de la enfermedad (ausencia de síntomas y de enfermedad demostrable empleando los métodos de estudio de extensión antes citados) y en muchos casos la curación de la misma.

El tratamiento de los linfomas indolentes puede variar entre los distintos subtipos. Así, en el linfoma folicular (el más frecuente) y en pacientes asintomáticos, la abstención terapéutica se considera la actitud más adecuada. En pacientes con enfermedad localizada, la radioterapia puede ser el mejor tratamiento. Para el resto de pacientes, no existe un tratamiento que pueda considerarse estándar, pero los actuales se basan en el empleo de Rituximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 que presentan específicamente las células linfoides neoplásicas) asociado a uno o varios agentes quimioterápicos clásicos. Si no hay respuesta al tratamiento o la enfermedad vuelve a aparecer, puede plantearse un esquema quimioterápico distinto que podrá incluir también otros anticuerpos monoclonales o fármacos contra nuevas dianas terapéuticas. En algunos casos, en función de la respuesta, la edad y estado general del paciente, se podrá considerar realizar un trasplante autogénico (del propio paciente) o un trasplante alogénico (de donante compatible) de intensidad reducida.

Por contra, en los linfomas MALT el tratamiento se basa en combatir el estímulo antigénico que ha originado la transformación neoplásica (infecciones, procesos inflamatorios locales, enfermedades autoinmunes, etc.) por lo que el tratamiento puede ser únicamente el tratamiento de la infección o la patología causal, si bien en estadios avanzados o si el linfoma no responde a los tratamientos anteriormente citados suele ser necesario añadir al mismo quimioterapia convencional asociada o no a Rituximab.

El tratamiento de los linfomas agresivos también es variable en función del tipo de linfoma, su extensión, la edad y estado general del paciente. Así, en el más frecuente, el linfoma difuso de células grandes B, el esquema quimioterápico más empleado es el denominado R-CHOP, que asocia Rituximab a ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, con una frecuencia de administración y número de ciclos variable según cada caso. La radioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afectas localizadas o masas muy grandes. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (normalmente autogénico y más excepcionalmente alogénico) queda limitado en esta enfermedad a los pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída, siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible.

El pronóstico es muy variable para cada subtipo de linfoma. Así, en los linfomas foliculares, a pesar de la escasa probabilidad de curación completa con el tratamiento, la probabilidad de supervivencia es muy prolongada y la mayoría de pacientes viven más de 10 años después del diagnóstico. Por contra, los linfomas agresivos, suelen responder muy bien al tratamiento y la probabilidad de curación de un paciente con un linfoma difuso de células grandes, que pueda recibir el tratamiento de forma correcta, se sitúa en el 60-80%.

El linfoma folicular es un tipo de linfoma no Hodgkin indolente de células B. Se trata de un tipo de linfoma con gran prevalencia en el mundo occidental (alrededor de un 30% de todos los LNH). Aunque puede aparecer en cualquier edad, es propio de personas adultas, siendo la media de edad en el diagnóstico de 60 años. Es muy poco frecuente en pacientes jóvenes o niños. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) distingue tres subgrupos de linfomas foliculares:

- el linfoma folicular con predominio de células pequeñas o tipo I

- el linfoma folicular mixto de células pequeñas y grandes o tipo II

- el linfoma folicular con predominio de células grandes o tipo III

Estos pacientes se encuentran habitualmente asintomáticos y acostumbran a acudir a su médico tras percibir una adenopatía indolora (aumento de volumen de un ganglio). El 60% de los pacientes presenta infiltración de la médula ósea al diagnóstico. Alrededor del 25% de los pacientes también presenta esplenomegalia (aumento de volumen del bazo) y también puede haber en algunos casos infiltración del tubo digestivo o del hígado. Los síntomas generales de los linfomas (sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso) suelen ser poco frecuentes.

La evolución de este tipo de linfoma es indolente y lenta, con una supervivencia que supera los 12 años de promedio desde el diagnóstico. La curación completa de estos pacientes es difícil y para los enfermos en un estadio avanzado (que suponen el 80% de los casos) es imposible alcanzarla con los tratamientos convencionales actuales. Aunque una parte de los pacientes puede alcanzar la remisión completa, a medida que avanza el curso del LF, las recaídas son más frecuentes y los periodos en remisión más cortos. La ausencia de un tratamiento que cure, la supervivencia relativamente prolongada de estos enfermos y su habitual edad avanzada, son factores que condicionan el tratamiento. En algunos los pacientes enfermos de linfoma folicular (2-3% al año), la enfermedad se transforma en un linfoma agresivo, lo que hará que en estos casos el paciente se tenga que tratar de forma adecuada al tipo de linfoma agresivo.

En los pacientes asintomáticos al diagnóstico, la abstención terapéutica se considera la opción más adecuada, ya que existen estudios demostrando que el tratamiento inmediato no se acompaña de una mejora en la supervivencia. En los pacientes con linfoma folicular en estadio localizado (I y II) se debe considerar la radioterapia sola o combinada con quimioterapia. La radioterapia con diferentes técnicas de irradiación produce un excelente y prolongado control  de la enfermedad cuando ésta está muy localizada (hasta en el 90% de los pacientes). En el resto de pacientes el tratamiento se basa en Rituximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 que presentan específicamente las células linfoides neoplásicas) asociado a uno o varios agentes quimioterápicos clásicos (clorambucilo, bendamustina, adriamicina, ciclofosfamida, fludarabina, mitoxantrona, entre otros).

Si no hay respuesta al tratamiento o la enfermedad vuelve a aparecer, puede plantearse un nuevo esquema quimioterápico o un tratamiento que incluya nuevos anticuerpos monoclonales o medicamentos contra dianas terapéuticas.

Se trata de un linfoma no hodgkiniano agresivo, con una gran prevalencia, alrededor del 30% de todos los LNH. Su incidencia es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año y aumenta con la edad. Aunque se observa en cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de 60-65 años. Debido a los avances en el diagnóstico de las enfermedades neoplásicas utilizando técnicas de estudio de genes implicados en el origen de los linfomas, se han podido identificar subtipos dentro de esta categoría con diferente pronóstico. En este sentido se puede hablar principalmente de dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada. Este último con peor pronóstico y en el que se están ensayando nuevos tratamientos más dirigidos que probablemente desembocarán en mejorar su pronóstico en los próximos años.

La clasificación de la OMS evidencia la gran variabilidad clínica de estos pacientes:

Linfoma B difuso de células grandes no especificado (LBDCG):

VARIANTES

Morfológicas: centroblástico, inmunoblástico y anaplásico

Moleculares: centro germinal y célula B activada

Inmunohistoquímicas: centro germinal y no centro germinal

Estos pacientes acostumbran a acudir a su médico tras percibir una adenopatía indolora (aumento de volumen de un ganglio) aunque casi la mitad de los casos se pueden consultar debido a una manifestación clínica distinta dependiendo de dónde se manifieste el linfoma (dolores abdominales, intestinales, hemorragias, dolores óseos, etc.). En una tercera parte de los pacientes existen los síntomas generales de los linfomas (sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso).

La evolución de este tipo de linfoma es agresiva y su pronóstico depende mucho de la edad del paciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. El tratamiento de estos linfomas se basa en la asociación de quimioterapia y radioterapia sobre áreas afectas localizadas o de gran tamaño (ej. masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el denominado R-CHOP, que asocia Rituximab a ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, con una frecuencia de administración y número de ciclos variable según cada caso. La radioterapia puede ser efectiva para tratar áreas afectas localizadas. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (normalmente autogénico y más excepcionalmente alogénico) queda limitado a los pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída, siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible.

Hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar con esta aproximación terapéutica, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad.

El linfoma de células del manto es un tipo poco frecuente de linfoma no hodgkiniano de células B que representa alrededor del 10% de todos los LNH. Aparece en personas de edad avanzada y es más frecuente en varones. La mitad de los pacientes tiene más de 65 años al diagnóstico.

Estos pacientes acostumbran a acudir a su médico estando ya la enfermedad en una etapa avanzada. El paciente puede presentar los síntomas generales de los linfomas (sudoración nocturna, fiebre, pérdida de peso) y habitualmente esplenomegalia (agrandamiento del bazo) y adenopatías (aumento indoloro y significativo de un ganglio). La afección extraganglionar es muy frecuente, especialmente la invasión de la médula ósea y el tubo digestivo. La evolución de este tipo de linfoma es de mal pronóstico.

En este tipo de linfoma, el tratamiento en la actualidad viene condicionado por la edad del paciente al diagnóstico y la posibilidad de realizar un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Así los pacientes de edad igual o inferior a los que se les pueda realizar un trasplante autólogo se deben tratar con regímenes de inmunoquimioterapia que contengan dosis altas del fármaco citarabina (o ARA-C), seguido de intensificación con el autotrasplante. Los pacientes de una edad mayor o a los que no se les pueda realizar trasplante, se tratarán con inmunoquimioterapia. El trasplante de donante se puede indicar en casos resistentes al tratamiento o en recaída en los pacientes que tengan donante y que su edad y condiciones lo permitan.

Aunque el comportamiento de la mayoría de casos de linfoma del manto es agresivo, hay que tener en cuenta que existe una pequeña proporción que se comporta de forma indolente. En estos casos la opción de no tratar puede ser perfectamente aceptable ya que pueden pasar varios años hasta que el linfoma crezca y produzca síntomas.  

El linfoma de tipo MALT es un tipo de linfoma indolente de células B que conocido por su frecuente afectación del estómago. El MALT es un tejido linfático que se encuentra en las mucosas, como es el caso del tubo digestivo, los pulmones, las glándulas salivares o la conjuntiva de los ojos. La infección por una bacteria que infecta el epitelio gástrico humano, habitualmente Helicobacter pylori (en el 90% de los casos), hace aparecer el tejido MALT en forma de gastritis folicular y, a partir de ella, se pueden dar cambios moleculares que podrían conducir al linfoma MALT.

Existen otras formas de linfomas MALT que se han relacionado con otras infecciones como:

• Linfomas MALT cutáneos y Borrelia burgdorferi
• Linfomas oculares y Chlamydia psitacci
• Linfoma intestinal y Campylobacter yeyuni

Los pacientes con un linfoma MALT acostumbran a acudir al médico con síntomas gástricos: ardor de estómago, hemorragia, dolor epigástrico o abdominal. Este tipo de linfoma acostumbra a permanecer localizado, pero eventualmente puede extenderse a otras zonas como los pulmones, los intestinos o la médula ósea. En el 10% de los pacientes con linfoma MALT, la enfermedad se transforma en un linfoma agresivo de mal pronóstico.

En los casos de linfoma MALT gástricos localizados, la erradicación de la bacteria Helicobacter pylori mediante antibióticos, consigue la desaparición del linfoma a nivel microscópico en la mayoría de casos, aunque las respuestas pueden ser lentas. Si la enfermedad no se resuelve o no está limitada a estómago, será preciso asociar inmunoquimioterapia, normalmente basada en agentes como clorambucil, fludarabina, bendamustina o combinaciones tipo CHOP, asociadas a Rituximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 que presentan específicamente las células linfoides neoplásicas). Una vez alcanzada, la remisión se mantiene estable en el 90% de los casos. La radioterapia también se ha mostrado efectiva en este tipo de linfomas y puede aplicarse de forma local en la zona afecta por el linfoma.

En los linfomas MALT extragástricos limitados, en ocasiones se emplea radioterapia local además de la quimioterapia antes mencionada.

El linfoma de Burkitt, también conocido como linfoma de células pequeñas no hendidas, es un tipo de linfoma no hodgkiniano agresivo de células B. Este tipo de neoplasia es poco frecuente y afecta sobre todo a pacientes jóvenes.

El linfoma de Burkitt se distingue en 3 subtipos con características y manifestaciones clínicas distintas:

- El linfoma de Burkitt endémico. Se observa en niños en África ecuatorial. Es la malignidad más frecuente entre niños de esa región del mundo. La enfermedad tiende a afectar la mandíbula y otros huesos faciales. Se asocia a la presencia del virus Epstein-Barr en el 95% de los casos.

- El linfoma de Burkitt esporádico. Esta variante se presenta en todo el mundo y afecta sobre todo a niños y adultos jóvenes. Este tipo de enfermedad constituye una tercera parte de los linfomas en niños.

- El linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia. Esta variante se asocia en especial a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o puede ocurrir a pacientes trasplantados que estén recibiendo medicamentos inmunosupresores.

La forma más habitual en nuestro medio (la esporádica del adulto) representa tan sólo el 2% de todos los linfomas en el mundo occidental. Se caracteriza por un inicio muy agresivo con grandes masas ganglionares y afectación extramedular. Cuando la afectación medular es importante se le denomina Leucemia linfoblástica B madura o leucemia de Burkitt.

El tratamiento de primera línea debe de iniciarse de inmediato y se basa en la quimioterapia intensiva con esquemas algo diferenciados del resto de linfomas agresivos, tanto por sus dosis más elevadas como por su contenido. Así el tratamiento más habitual asocia varios fármacos quimioterápicos con el anticuerpo monoclonal Rituximab y la profilaxis de la infiltración del sistema nervioso central. Es decir, esquemas que se asemejan a los empleados en las leucemias linfoblásticas agudas. Con estas combinaciones el 75-80% de los niños y jóvenes responde favorablemente. Este tratamiento debe iniciarse de inmediato ya que se trata de una enfermedad en la que el tumor progresa muy rápidamente.

El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos no está indicado como tratamiento de primera línea y se reserva para pacientes con mal pronóstico.

Los linfomas periféricos de células T son un grupo heterogéneo de linfomas muy agresivos que representan el 5-10% de los linfomas. Suelen presentarse en pacientes adultos en un estadio avanzado y se diagnostican tras la aparición de síntomas como sudoración nocturna, fiebre o pérdida de peso. La afección extraganglionar es muy frecuente.

La combinación de quimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) constituye la base de su tratamiento y, pese a que sus resultados no son satisfactorios, no se ha encontrado ninguna estrategia terapéutica que ofrezca mejores resultados. Algunos pacientes responden bien a la quimioterapia inicial, pero las largas supervivencias en este tipo de linfoma no son comunes, siendo la supervivencia a los cinco años del 30%. El linfoma suele progresar en poco tiempo y el pronóstico es muy desfavorable. Esto motiva que los pacientes jóvenes con linfoma periférico de células T en recaída sean buenos candidatos para tratamientos experimentales que pueden incluir un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

El linfoma anaplásico de células grandes CD30 (Ki-1) positivo debe separarse del resto de linfomas de células T por su pronóstico más favorable y su respuesta al tratamiento. Este tipo de linfoma debe distinguirse del linfoma anaplásico cutáneo, de excelente pronóstico y de otros linfomas B o T de rasgos anaplásicos. Representa aproximadamente el 3% de todos los linfomas no hodgkinianos en adultos y el 10-30% de los linfomas infantiles. El tipo ALK+ es más frecuente en menores de 30 años y predomina en varones. La forma ALK negativa es más frecuente en personas mayores, sin diferencia entre sexos. La mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada, con síntomas sistémicos (sobretodo fiebre elevada) y afectación extranodal. La médula ósea está infiltrada en un elevado número de casos.

La combinación de quimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) a la que en estadios localizados puede añadirse la radioterapia, constituye la base del tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes y la remisión completa se obtiene en el 70-80% de los pacientes ALK+.

El linfoma linfoblástico es un tipo de linfoma no hodgkiniano agresivo que afecta especialmente a niños. En adultos es relativamente raro pero supone una tercera parte de los linfomas que se diagnostican en niños y jóvenes.

El linfoma linfoblástico se clasifica según si es de precursores B o T pero este último es el más habitual. Las células cancerígenas del linfoma linfoblástico son las mismas que las de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). De hecho, la enfermedad se clasifica como linfoma linfoblástico y se trata como tal si la proporción de blastos en la médula ósea es inferior al 25% y no existen blastos en sangre periférica. Si no fuese así, se clasificaría como leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Más del 90% de los pacientes se halla en estadios avanzados de la enfermedad (estadios III y IV) y un 60% acaba desarrollando leucemia linfoblástica aguda (LLA).

La combinación de quimioterapia habitual en otros linfomas agresivos, denominada CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), no ofrece buenos resultados. Por ello, el tratamiento debe basarse en esquemas propios de la leucemia linfoblástica aguda para conseguir tasas de remisión elevadas (70-90%) en niños y mucho menor en adultos. Debido a la pobre respuesta al tratamiento en adultos, en ocasiones se recomienda la administración de altas dosis de quimioterapia seguidas de un trasplante autólogo o, fundamentalmente, alogénico (procedente de un donante familiar o voluntario) de progenitores hematopoyéticos.

Para más información de calidad sobre los linfomas no Hodgkin puedes consultar las siguientes páginas web:

• Tratamiento de los linfomas no Hodgkin en adultos. National Cancer Institute.

• Tratamiento de los linfomas no Hodgkin infantiles. National Cancer Institute.

• Información sobre linfomas no Hodgkin de células T. AEAL

• Información sobre linfoma no Hodgkin de células B grandes. AEAL

• Información sobre linfoma no Hodgkin de células del manto. AEAL

• Información sobre el linfoma de células del manto. Leukaemia and Lymphoma Society

• Información sobre el linfoma cutáneo de células T. Leukaemia and Lymphoma Society

• Información sobre el linfoma periférico de células T. Leukaemia and Lymphoma Society

• Tratamiento de la micosis fungoide o síndrome de Sézary. National Cancer Institute

• La guía del linfoma. Leukaemia and Lymphoma Society

• Linfoma de Células del Manto. Janssen

• Linfoma folicular. ESMO

• El linfoma cutáneo. Fundación Más que Ideas con el apoyo de la Fundación Josep Carreras

Existen otros recursos y enlaces de interés que pueden ser de utilidad para el paciente adulto de linfoma no Hodgkin:

• Guía del Trasplante de Médula Ósea. Fundación Josep Carreras

• Recomendaciones básicas para pacientes en relación a la toxicidad por quimioterapia. Guía GEPAC.

• Recomendaciones generales sobre la alimentación durante el tratamiento del cáncer. ICO

• "En el amor y en el cáncer", el libro para las parejas de los pacientes. Fundación Más que ideas.