El Dr. Fernández Piqueras, experto en el estudio de linfomas linfoblásticos de células T, visita el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

"Se debe seguir haciendo un gran esfuerzo en la identificación de nuevos biomarcadores, y en la identificación de dianas terapéuticas más específicas que permitan disminuir la toxicidad de los tratamientos."

Este mes de marzo hemos tenido el inmenso placer de recibir en el Campus ICO-Germans Trias i Pujol del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) al Dr. José Fernández Piqueras, Catedrático de Genética en la Universidad Autónoma de Madrid desde 1986. Combina sus actividades de docencia y trabajo de investigación como líder de grupo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM / CSIC). Actualmente forma parte del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Instituto de Investigaciones Sanitarias de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), ambos del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

El Dr. Fernández Piqueras ha ofrecido una conferencia en nuestro centro bajo el título de "Alteraciones epigenéticas y genéticas en el linfoma linfoblástico de células T".

Fuera del trabajo, al Dr. Fernández Piqueras le gusta la lectura, caminar, disfrutar de la magia de los espacios abiertos, pero, sobre todo, le apasiona su familia, desde su maravillosa mujer hasta el último de sus nietos pasando por sus tres adorables hijos.

Hemos querido conversar con el Dr. Fernández Piqueras para que nos explique un poco más cuáles son los retos actuales en su estudio.

● Dr. Fernández, en su charla se centra en los linfomas linfoblásticos de células T, un tipo de linfoma no hodgkiniano agresivo que afecta especialmente a niños. ¿Cuáles son las principales características que definen a este tipo de linfoma en concreto? ¿Cuál es su incidencia en nuestro país?

Las neoplasias linfoblásticas de células T precursoras son consideradas por la Organización Mundial de la Salud como enfermedades hematológicas que engloban dos subgrupos: los linfomas linfoblásticos y las leucemias agudas linfoblásticas. En ambos casos, el origen se encuentra en la malignización de timocitos inmaduros en diferentes etapas durante su diferenciación intratímica. Aunque se han descrito algunas diferencias de carácter esencialmente cuantitativo entre ambos subgrupos, y otras relacionadas con las respuestas quimiotácticas y angiogénesis, la trascendencia clínica de estas diferencias estaría aún por demostrarse.

Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan recuentos elevados de glóbulos blancos en sangre y fallos hematopoyéticos como neutropenia, anemia y trombocitopenia. Suelen presentar infiltración del sistema nervioso central. La mayor parte de los pacientes se diagnostican como leucemias agudas, pero los que se presentan como una masa mediastínica y un grado de infiltración de médula limitado (inferior al 25%) se incluyen en el subgrupo de los linfomas linfoblásticos.  

La incidencia global en Europa de este tipo de neoplasias es de 1,28/100.000 casos al año, lo que define a este tipo de cáncer como una enfermedad rara (≤5/10.000 casos al año). Por este motivo nuestro grupo se incorporó al Consorcio CIBERER creado por el ISCIII para no dejar en desamparo la investigación sobre este tipo de enfermedades. En cualquier caso, su incidencia, fisiopatología y respuesta al tratamiento dependen en gran medida de la edad (pediátricos vs. adultos).

● ¿Qué alteraciones genéticas y epigenéticas se han descubierto en el estudio de este subtipo de linfoma?

La mayoría de las alteraciones genéticas y epigenéticas son compartidas con las leucemias agudas linfoblástica de células T precursoras. Las alteraciones genéticas y epigenéticas más frecuentes incluyen:

-Reordenaciones cromosómicas que atraen conocidos oncogenes a las regiones control de los genes TCR;

-Deleciones cromosómicas, como la 9p (que afectan al gen supresor p16) y la 6q;

-Mutaciones activantes en oncogenes clave (como NOTCH1 y JAK1);

-Mutaciones en modificadores epigenéticos que afectan a los patrones de metilación del DNA y la estructura de la cromatina en las muestras tumorales.

Entre nuestras contribuciones me gustaría destacar:

-La identificación de alteraciones de valor pronóstico en genes expresados exclusivamente por las células estromáticas acompañantes del linfoma;

-La identificación de un nuevo gene supresor en la deleción 6q;

-Las alteraciones de diferentes miembros de la vía apoptótica FAS-FASL, con la propuesta de un modelo para estimar el grado de agresividad de los linfomas;

-La demostración de un grado considerable de heterogeneidad intratumoral ejemplificado en un miembro de la familia de las quinasas Janus (JAK2) donde, además, algunas mutaciones aparecerían exclusivamente en los transcritos génicos sin que hubiese sido posible encontrarlas antes en el genoma. 

● En su charla ha hablado del estudio de MicroRNAs ¿Nos puede explicar qué es un MicroRNA y qué información nos puede proporcionar su estudio?

Uno de los mayores retos de la Biología y, en particular, de la Genética ha sido y sigue siendo desentrañar la compleja maraña de mecanismos que controlan la expresión de los genes, haciendo posible que las células vivan, se diferencien o se malignicen. Y los mecanismos de interferencia mediados por pequeñas moléculas de RNA de cadena doble, como los protagonizados por los microRNAs, constituyen el ejemplo más reciente.

Andrew Fire y Craig Mello, fueron galardonados con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina del año 2006 por su descubrimiento. Los microRNAs son pequeñas moléculas de RNA de cadena doble no-codificantes (es decir que no se traducen en proteínas) que son utilizados como guías por complejos ribonucleo-proteicos para localizar RNAs mensajeros producidos por genes codificantes favoreciendo su degradación o inhibiendo su traducción en proteínas. Son por tanto moduladores de la expresión.

Sus efectos serían comparables a los de un ajuste fino de sintonía, sin el que sería imposible poder oír la música con nitidez. La primera evidencia de su implicación en cáncer se obtuvo en el año 2002 (en la leucemia linfocítica crónica), y en el año 2007 se tiene la primera constancia de su implicación en las neoplasias linfoblásticas de células T.

Desde entonces constituyen un paso esencial de enorme utilidad para el establecimiento de subgrupos clínicos de cáncer y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Nuestra contribución en este campo ha sido la identificación de nuevos microRNAs desregulados en linfomas linfoblásticos T capaces de controlar oncogenes como ABL1 (o el gen de fusión BCR-ABL), c-MYC, SMO, FBXW7 etc.

● ¿Qué tiene de diferencial y potencial este tipo de estudio con MicroRNAs respecto a otros existentes?

Es otro enfoque nuevo y prometedor en la investigación contra el cáncer. No se puede olvidar que los miRNAs son capaces de controlar la expresión de más del 60% de los genes que codifican proteínas, que muchos de ellos aparecen desregulados durante las diferentes etapas del desarrollo tumoral, y que están siendo elaborar “huellas genéticas” (genetic  fingerprints) de gran utilidad en diagnóstico, pronóstico, e incluso en la predicción de respuestas terapéuticas. Además, se están desarrollando nuevos ensayos terapéuticos basados en la utilización de derivados sintéticos más estables en el marco de una nueva concepción de la terapia génica en cáncer.

● ¿Cuáles son los próximos retos en la investigación de este subtipo de linfoma?

Aunque los protocolos actuales de tratamiento basados en poli-quimioterapia están dando muy buenos resultados, especialmente en los linfomas pediátricos, los casos de resistencias y recidivas siendo un problema de gran magnitud. Por tanto, se debe seguir haciendo un gran esfuerzo en la identificación de nuevos biomarcadores, y en la identificación de dianas terapéuticas más específicas que permitan disminuir la toxicidad de los tratamientos. Y, en buena medida, los próximos retos tendrían que partir de la integración de los datos derivados de la aplicación de las nuevas estrategias de análisis genómico de última generación (Whole Exome, RNA-Seq, Targeted Seq) durante la evolución del linfoma, desde su diagnóstico hasta las posibles recidivas, en el contexto de una Nueva Medicina Personalizada de Precision.

Se debería también prestar más atención a los aspectos epigenéticos y epigenómicos, y a los mensajes genéticos enviados por las células tumorales a través de los fluidos corporales y, particularmente, a los vehiculizados en exosomas. Los resultados obtenidos culminarán con los ensayos preclínicos correspondientes basados en la utilización de modelos animales xenotransplantados con las células tumorales del paciente y el empleo de nuevos agentes terapéuticos más efectivos y menos tóxicos.

● La Fundación Josep Carreras ha creado un centro de investigación específico para la leucemia y las demás enfermedades hematológicas malignas, el IJC, ¿Qué repercusión considera que tiene para el ámbito científico como para la sociedad?

Sencillamente vital. Los cánceres hematológicos tienen características propias y su unificación en este centro está permitiendo la optimización de recursos técnicos, metodológicos, e infraestructuras, haciendo mucho más efectivo el trabajo de investigación y su proyección traslacional a la práctica clínica. Esto significa un considerable ahorro y una mayor efectividad de la inversión pública y privada.

Sin duda, la presencia de una personalidad de la categoría de Josep Carreras al frente de la Fundación, le da el empaque y proyección nacional e internacional que necesita. Constituye sin duda la auténtica piedra angular del proyecto y su mayor garantía de éxito.

¡Muchísimas gracias!

Página web actualizada 24/05/2018 11:00:25